A kanadai Ontario állambeli Brantfordban született. Kétévesen húzott először korcsolyát (ami ma a Jégkorong Hírességek Csarnokában van kiállítva), a házuk udvarán kialakított pályán tanult meg korcsolyázni és az ütőt kezelni. Hatévesen már a tízévesek között játszott, és nem ő volt a leggyengébb játékos. Tízévesen a város hokicsapatában egy szezon alatt 378 gólt lőtt és 139 gólpasszt osztott ki, 13 évesen már túl volt az ezer gólon. Az országos lapok is felfigyeltek rá, tizennégy évesen külön engedéllyel igazolhatott a Toronto juniorcsapatába, ahol húszévesek is játszottak.
Tiszteletet parancsoló mutatói dacára 16 évesen csak harmadikként igazolták le a kanadai ifjúsági ligába, ekkor kapta meg a 99-es mezszámot. (Ő eredetileg a 9-est szerette volna bálványa, Gerdie Howe tiszteletére, de az már foglalt volt.) Mivel mindenáron profi akart lenni, 1978-ban a nemrég alapított Hoki Világszövetség (WHA) ligába szerződött, mert a legerősebb bajnokság, az észak-amerikai profi jégkorongliga (NHL) szabályai szerint még túl fiatalnak minősült. Az Indianapolis Racers csapatában szerezte első gólját, de az anyagi nehézségekkel küszködő klub nyolc meccs után továbbadta az Edmonton Oilersnek. Az 1979-es WHA-gálán Gretzky nagy álma teljesült, mert Geordie Howe oldalán léphetett jégre. A WHA még abban az évben megszűnt és az Edmonton az NHL-hez csatlakozott, így minden idők talán legjobb játékosát soha nem draftolták a világ legerősebb bajnokságába.
Gretzky az NHL-ben tovább szárnyalt, már első évben a legfiatalabb játékosként lőtt egy szezonban ötvennél több gólt. Megkapta a legértékesebb játékosnak járó Hart-trófeát, 1982-ben elsőként jutott a gólok és gólpasszok tekintetében 200 pont fölé. Az Edmontonnal 1988-ig négyszer emelhette a magasba a bajnoknak járó Stanley-kupát (1984, 1985, 1987 és 1988). Kanadában hatalmas felhördülést keltett, amikor az addigi legnagyobb ügylet keretében az Oilers 1988-ban eladta legjobb játékosát a Los Angeles King csapatának, még a parlamentben is interpelláltak, hogy a kormány lépjen közbe. (Gretzky nem sokkal korábban vette feleségül Janet Jones színésznőt, így annyira nem volt ellenére a csere.)
Az 1988–1989-es idényt már a Királyok színeiben kezdte. Ekkor már nem uralta annyira a ligát, ebben az is közrejátszott, hogy többször megsérült. Nyolc kaliforniai idényéből ötször jutott 100 pont fölé és 1993-ban a döntőbe vezette csapatát, de ott vereséget szenvedtek. 1996-ban a St. Louis Blues csapatához igazolt, egy évvel később a New York Rangers játékosa lett, itt fejezte be pályafutását 1999-ben.
Addig példátlan módon 99-es számú mezét az egész ligában visszavonultatták, s a szokásos három év várakozás nélkül, azonnal bekerült a Hírességek Csarnokába. Gretzky, jóllehet pályafutása elején túl könnyűnek, gyengének és lassúnak tartották a maga 183 centiméteres magasságával és 75 kilós súlyával, minden idők legponterősebb és sokak szerint legnagyobb jéghokisa lett.
Kilenc alkalommal kapta meg a legértékesebb játékosnak járó Hart-trófeát, 18 alkalommal volt tagja az All-Star válogatottnak. Visszavonulásakor 61 NHL-rekord fűződött a nevéhez, ezek közül 60 ma is él és sok megdönthetetlennek tűnik. Alapszakaszban 1487 mérkőzésen 2857 pontig – 894 gól és 1963 gólpassz, a rájátszásban 208 meccsen 382 pontig – 122 gól és 260 gólpassz – jutott. Ő ért el elsőként – és mindmáig utolsóként – több mint 200 pontot egy idényben, ezt végül négyszer is megtette, az 1986-os 215 pont abszolút rekord, 16 szezonban került 100 pont fölé, ebből 14-szer megszakítás nélkül. Övé az egy szezonban legtöbb gólt ütő játékos címe is, tíz év alatt 32 alkalommal ért el mesterhármast, amellett kilenc mérkőzésén tudott négyszer is eredményes lenni, „mesterötöst” pedig négy ízben produkált. Nyolc alkalommal lett a liga pontkirálya, az 1983–1984-es idényben 51 egymást követő mérkőzésen ért el legalább egy pontot, tehát ütött gólt, vagy adott gólt eredményező átadást, gólátlaga mérkőzésenként 1,921 volt. Mindehhez csak minimális keménység társul, 1487 meccsén csak 577 perc kiállítást kapott.
Az Egyesült Államok Jégkorong Szövetsége 1999-ben alapította a Wayne Gretzky Nemzetközi Díjat azoknak a külföldi szakembereknek és játékosoknak, akik segítik az amerikai hokit, az első kitüntetést maga Gretzky kapta meg. 1999-ben az évszázad sportolójává választották, Edmontonban az egyik legforgalmasabb autópályát, amelyen stílszerűen a 99-es helyi járat közlekedik, róla nevezték el, szobra van Edmontonban és Los Angelesben is.
